H Madoka είναι ένα συνηθισμένο 14χρόνο κορίτσι που ζει μια συνηθισμένη ζωή. Μια μέρα ξυπνά από ένα πολύ περίεργο όνειρο, του οποίου ξεχνά τις περισσότερες λεπτομέρειες εκτός του ότι η νέα μαθήτρια που μόλις ήρθε στο σχολείο της, η Akemi Homura ήταν μέρος αυτού του ονείρου.
Σύντομα η Madoka θα ανακαλύψει πως υπάρχει μαγεία στον κόσμο και την ύπαρξη των μαγισσών που διαστρεβλώνουν τις ανθρώπινες ζωές, άλλα και των κοριτσιών με τις μαγικές δυνάμεις (Puella Magi) που τις πολεμάνε. Επίσης, θα έρθει σε επαφή με ένα περίεργο πλάσμα, το Kyuubee που προσφέρει σε αυτήν και την φίλη της, Miki Sayaka, την ευκαιρία να γίνουν Puella Magi και να τους εκπληρώσει από μία οποιαδήποτε ευχή, με τον όρο να πολεμάνε τις μάγισσες.
Ωστόσο, ενώ το Kyuubee προσπαθεί να πείσει την Madoka λέγοντας της πώς θα γίνει η ισχυρότερη Puella Magi, η Akemi κάνει τα πάντα για να αποτρέψει την Madoka από την συμφωνία. Καθώς η ωραία εικόνα των Puella Magi καταρρέει υπό το βάρος τις σκοτεινής πραγματικότητας, η Madoka θα πρέπει να επιλέξει σύντομα για να ξεπεραστεί η κρίση στην οποία εμπλέκεται η ίδια και οι φίλες της.