Τα υπερφυσικά κορίτσια γνωστές ως Powerpuff Girls Z, η Momoko, η Miyako και η Kaoru δημιουργήθηκαν μετά από την τυχαία εκτόξευση άσπρων κρυστάλλων, των οποίων εκτοξεύθηκαν με την πυρπόληση του κανονιού με το Χημικό X από τον Kirisawa Ken. Παράλληλα δημιουργήθηκαν και τα τέρατα από τους μαύρους κρυστάλλους, ανάμεσα τους και ο αιώνιος εχθρός των κοριτσιών, ο Mojo.
Αποστολή των τεράτων είναι να κυριαρχήσουν την πόλη του Tokyo, ενώ των κοριτσιών να την προστατεύσουν κάθε τόσο που τους καλεί ο Δήμαρχος της πόλης και με την βοήθεια του Καθηγητή Kirisawa και τον γιο του Ken Kirisawa.